彭裕文学长转来的：病例报告：烟雾病和烟雾综合征
Moyamoya Disease and Moyamoya Syndrome
R·迈克尔·斯科特和爱德华·R·史密斯 美国波士顿儿童医院神经外科和哈佛医学院
2009年03月26日 来源：中国医学论坛报
烟雾综合征是一种脑血管病，该病患者容易罹患与颈内动脉颅内段及其近端分支进行性狭窄相关的卒中。大脑前循环主要血管内的血流减少，导致颈动脉顶点附近、大脑皮质表面和软脑膜的小血管，以及向硬脑膜和颅底供血的颈外动脉分支，代偿性地形成侧支血管网。在罕见病例中，这一病变还累及大脑后循环，包括大脑基底动脉和大脑后动脉。
1957年，有人首次报告了“双侧颈内动脉发育不良”1，血管造影检查显示异常扩张的侧支血管连接成网，这种特征性外观后来被比喻为：“一些模糊的东西，像一股烟雾”2，在日语里，烟雾是moyamoya（图1）。虽然最近有人提出用“大脑动脉环自发性阻塞”代替比较容易想起的名称“烟雾病”，但国际疾病分类组织允许将“烟雾病”作为该病的专用名称3。
流行病学特征
最初，人们认为烟雾病主要累及有亚洲血统的人，但现在全世界多个种族背景的人群中，包括在美洲和欧洲人群中都已观察到烟雾病6,7。发病率的高峰出现在两个年龄组：5岁左右的儿童和45岁左右的成人8-11。女性病人数为男性病人数的近2倍8,9,12。烟雾病是日本最常见的儿科脑血管病，患病率大约为3例/10万儿童8,9,13。欧洲（包括）所有烟雾病患者的发病率，似乎大约是在日本观察到的发病率的1/1014。2005年，美国一项系统回顾的结果提示，烟雾病的发病率为0.086例/10万人15。报告的发生率率比是：与白人相比，亚裔美国人为4.6，黑人为2.2，西班牙语裔人为0.515。
表 现
烟雾病的症状和体征可归因于颈内动脉狭窄导致的血流改变。总的来说，可根据病因将症状分为两大类：脑缺血导致的症状[即卒中、暂时性脑缺血发作（TIA）和抽搐]，缺血后反应性代偿机制的不良后果导致的症状（即脆弱的侧支血管出血和跨硬脑膜侧支扩张引起的头痛）。动脉受累的程度、狭窄进展程度、缺血皮质区以及对血供减少的反应程度的个体差异，有助于解释该病广泛的临床表现。
临床表现的年龄相关差异和地区差异
在美国，大多数受累的成人和儿童表现为缺血症状，尽管成人中的出血率高达儿童中的7倍左右（20.0%对2.8%）12,16。不同地区病人的临床表现有差异。亚洲人群研究表明，在该地区的成人患者中，以出血为就诊症状者的比率（42%）大大高于美国成人患者10,11,17,18。相反，在亚洲人群中，仅2.8%的患儿就诊时有出血，68%表现为TIA或缺血性卒中（表1）12。儿童中的完全性卒中发生率较高，有人认为其原因是儿童的语言和报告技巧不成熟，
他们很可能无法清楚地表达TIA的症状，从而延误诊断和增加完全性卒中的可能性19。
缺血的症状
烟雾病的脑缺血症状通常与颈内动脉和大脑中动脉供血的脑区相关，这些脑区包括额叶、顶叶和颞叶。轻偏瘫、构音困难、失语和认知障碍也常见12。病人还可能有抽搐、视觉缺损、晕厥或可能被误认为是精神疾病的个性改变20。
出血
颅内出血在烟雾病成年病人中常见，但也有人描述过儿童中的颅内出血10,12。出血的部位可能在脑室内、脑实质内（经常在基底节区）或蛛网膜下。历史上，出血曾被归因于发生颈内动脉进行性狭窄时，与烟雾病相关的脆性侧支血管破裂22,23。脑基底部循环模式的转换也被认为与脑动脉瘤的发生有关（通常在基底动脉的顶部和后交通动脉，这些是烟雾病时切应力增加的区域），这可能是烟雾病患者出血的另一个原因24,25。
头痛和其他症状
头痛是烟雾病患者的一个常见就诊症状。一项系统评价提示，脑膜和软脑膜侧支血管扩张，有可能刺激硬脑膜的疼痛感受器26。典型的头痛呈偏头痛样，药物治疗无效。大约63%病人的疼痛持续存在，即使在成功实施血运重建术后也是如此26。
然而，在某些病人中，头痛在烟雾病手术治疗后的1年内消失，有可能反映了基底侧支血管的消退。
相关疾病
烟雾病与头部或颈部的放疗强相关（尤其是视神经胶质瘤、颅咽管瘤和垂体肿瘤的放疗），虽然能引起这种效应的照射剂量尚不清楚，并且从治疗到发病的间隔时间范围从数月至数十年不等。唐氏综合征、1型神经纤维瘤病（伴或不伴下丘脑-视觉通路的肿瘤）和镰状细胞病，也被报告与烟雾病相关12,19,29,30。还有大量报告将烟雾病与多种其他疾病联系在一起（表1）12。
病理生理学特征
与烟雾病相关的血管造影改变为多种遗传性疾病和获得性疾病所共有。造成这些放射学所见的病理生理过程的异质性，反映在该病独特的临床表现和对治疗干预的反应方面。三类研究旨在解释烟雾病的发病机制：受累组织的病理学分析，遗传连锁研究，以及在疾病发生和进展过程中血管发生和细胞外基质相关肽作用的研究。
病理学分析
在烟雾病患者中，血管狭窄发生于颈内动脉远端并且经常累及大脑前动脉和大脑中动脉近端（图2A）。病理学分析揭示，受累的血管没有显示可导致阻塞的动脉粥样硬化或炎症改变31。导致血管阻塞的原因是同时存在平滑肌细胞增生和腔内血栓形成(图2C～2F）。血管中膜经常衰减，伴弹力层不规则32。天冬氨酸特异性含半胱氨酸蛋白酶(caspase)依赖性细胞凋亡，作为一种促进机制,参与了相关的动脉壁降解33。
遗传学研究
遗传因素似乎在烟雾病中起重要作用。
有一级亲属受累的病人比率在日本为10%，美国的病例研究中报告的上述发生率为6%12,31。有人报告该病与染色体3、6、8和17上的基因座以及特异性HLA单倍体相关38-42。
大多数家族性病例似乎是多基因的，或以不完全外显的常染色体显性方式遗传。
血管生成和细胞外基质相关肽
有研究者报告，多种生长因子、酶和其他肽类的水平，随着烟雾病的出现而升高，包括碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β-1、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶、细胞内黏附分子和缺氧诱导因子1α35,46-52。已有人对各个肽的水平在培养的平滑肌细胞、硬脑膜、脑脊液和血管中进行了研究。然而，据我们所知，没有观察作用机制上互相关联的蛋白质组的综合性研究。一个强调这种策略的潜在用途的例子，有可能涉及TIMP-2的可能突变，而TIMP-2是基质金属蛋白酶（细胞外基质重塑和血管生成中不可缺少的酶类）的调节因子。如果某些研究将这种特定的途径与烟雾病联系在一起，则有可能揭开能够同时解释原发性动脉病和显著的缺血后续反应的机制。
迄今为止，对烟雾病发病机制的研究提示，受累病人的临床表现有可能是完全不同的基础遗传和环境因素作用的结果。特别令人感兴趣的是，前述研究中酶调节与相关蛋白水平和活性异常之间的遗传联系，有可能提示特殊细胞外蛋白调节的潜在缺陷，对易感者的脑血管有影响，当存在特殊环境触发因素如辐射时，可导致烟雾病的表型。
自然史和预后
烟雾病的自然史有多种。疾病进展可以是缓慢的，伴有少数间歇性事件，也可以是暴发性的，伴神经功能快速下降12。然而，无论病程如何，大多数病人的烟雾病必然进展2,53。一份2005年的报告提示，该病的进展率高，即使在无症状的病人中也如此，而且单纯药物治疗不能阻止疾病进展54。据估计，近三分之二烟雾病患者的症状在5年内进展，不接受治疗患者的转归差55-57。相反，根据一项涉及1156例病人的荟萃分析，估计手术后的症状进展率只有2.6%58。
一般说来，患者治疗时的神经功能状态（而不是年龄）可预测其远期转归12。因此，烟雾病的早期诊断和及时治疗特别重要。
诊 断
对于因急性神经功能缺陷，或无法解释的脑缺血相关症状而就诊的病人，尤其是儿童，应考虑到烟雾病并启动诊断性评估。延误诊断可导致治疗延迟，增加卒中所致永久性残疾的危险。将烟雾病患者或疑似烟雾病的患者转到有这类病人诊疗经验的医疗中心至关重要。对于存在无法解释的脑缺血症状的病人，应考虑可能有烟雾病的危险。虽然这些症状的鉴别诊断范围很广，但用放射学检查容易证实是否存在烟雾病。对于怀疑有烟雾病的患者，放射学评估时通常需要多种检查。
计算机体层摄影（CT）检查
烟雾病患者的CT检查有可能显示在脑皮质分水岭区、基底节、白质深部或脑室周围区域，有小面积的低密度影，提示出血或卒中12。然而，CT扫描可能正常，尤其是仅表现为TIA的病人。
MRI
MRI和磁共振血管造影检查的广泛应用，使得越来越多的人用这些方法对有提示烟雾病症状的患者进行直接成像检查59-61。使用弥散加权成像检查更容易检出急性梗死，而T1-和T2-加权成像检查更容易发现慢性梗死（图3A~3D）。烟雾病导致的皮质血流减少，在液体衰减反转恢复(FLAIR)序列（影像）中显示为沟形图像后的线形高信号，这种图像被称为“常春藤征”62（图3E和3F），可据此来推断皮质血流减少。MRI上强烈提示烟雾病的表现是颈内动脉、大脑中动脉和前动脉的流空减少，与此同时，来自烟雾病相关侧支血管、通过基底节和丘脑的流空现象明显（图3G和图3H）。这些表现实际上可以诊断烟雾病63。
血管造影
正规的血管造影检查应包括完整的5支或6支血管，其中包括双侧颈外动脉、双侧颈内动脉以及1支或双侧椎动脉，这取决于观察到的侧支循环模式。在一项纳入190例接受诊断性血管造影检查病人的研究中，烟雾病患者的并发症发生率不高于有其他类型脑血管病的病人。确诊的依据是有独特的动脉造影表现，其特点是颅内的颈内动脉远端狭窄，狭窄延至大脑前动脉和中动脉近端（图1）。疾病的严重程度通常分为6个进展期，这种分期最初是在1969年定义的2。铃木分级系统的中期可见到脑底形成了广泛的侧支循环网，以及血管造影图像中有典型的“烟雾”外观（表2）。颈外动脉的影像学检查对于识别任何原有的侧支血管很重要，这样一来，如果手术的话，就不会破坏它们。动脉瘤以及已知与某些烟雾病病例相关的罕见动静脉畸形，也最容易通过常规血管造影术检出。
其他诊断技术
对评估烟雾病患者可能有用的其他诊断性检查，包括脑电图（EEG）和脑血流检查。
筛查
目前尚无资料支持不加选择地筛查烟雾病，几乎没有证据提示，当只有一位家庭成员患病时，应对其一级亲属进行筛查。
治疗
没有任何已知的治疗方法可逆转烟雾病的基本病程，当前的治疗方法旨在通过改善受累大脑半球的血流来预防卒中。改善大脑血流有可能预防未来发生卒中，有同步减少烟雾病相关侧支血管的作用，并可降低症状的发生率。
药物治疗
药物治疗已被用于烟雾病患者，尤其是认为手术危险高或病人的病情相对轻微时，但几乎没有资料显示药物治疗的短期或长期疗效。
手术
烟雾病的动脉病变累及颈内动脉但不累及颈外动脉。烟雾病患者的手术治疗通常用颈外动脉作为缺血大脑半球新血流的来源。普通的血运重建方法有两种：直接法和间接法。
间接血运重建术包括脑-硬脑膜-动脉贴敷术、脑-肌肉-动脉贴敷术、软脑膜血管贴敷术（图4）和不做血管贴敷的（多点）钻孔术12,75-80。一项纳入143例接受软脑膜血管贴敷术治疗病人的系统评价显示，手术后的卒中发生率显著降低，治疗前67%的病人有卒中，而围手术期7.7%的病人有卒中，只有3.2%的病人在随访至少1年以后有卒中。在至少接受了5年随访的病人中，远期卒中的发生率为4%（46例病人中有2例）12。
越来越多的人承认手术血运重建是烟雾病的主要治疗方法，因为药物治疗的疗效不好，而手术治疗获得了可靠的成功，两者之间形成反差58。
烟雾病患者在围手术期还有发生缺血性事件的危险。
急性症状的治疗
当病人因脑缺血就诊时，给氧和迅速采取措施增加脑血流，可降低TIA进展为完全性卒中的可能性。初始治疗步骤与围手术期管理相似，包括用等张液进行静脉内水化（通常每天剂量为正常维持量的1.25～1.50倍），避免低血压，并补充吸氧12,81,83。应避免患者过度换气。血清电解质和葡萄糖水平应达到正常。如果患者有抽搐活动，应给予合适的药物治疗。
结论
越来越多的人认识到，烟雾病是导致儿童和成人卒中的一个原因。患有某些疾病如唐氏综合征19和镰状细胞病29,85-88的病人，可能尤其有发生烟雾病的危险。该病特征性的放射学所见可以证实诊断，在病程早期识别该病以及快速实施治疗，对于病人取得最佳转归至关重要。血运重建手术似乎对预防烟雾病患者发生卒中有效。
（N Engl J Med 2009;360:1226-37. March 19, 2009）（吕国平 译）
（欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2009年35卷12、13期。）
